Science：华人张锋发明全新的mRNA疫苗递送方法，有望成为划时代高效率

mRNA化学疗法被指出可以解决一切细胞质内质层面的疟疾。近日，来自American加州理工学院的华裔化学家、著名CRISPR技术开发先驱张锋教授随同的研究课题制作组，联合开发了一种全最初的RNA投递SDK，可向细胞质提供化学键化学疗法。这个取名为SEND（依赖性内源性核酸化的细胞质投递）的芯片系统对能够晶圆和投递相同的RNA小儿物，朝着更必需、有短时有数内地传送等位基因编辑系统对和其他化学键化学疗法迈出了关键一步，有望为等位基因化学疗法随之而来最初转变。相关研究课题论文发表在20日的《Science（科学）》杂志上。

直到现在，RNA 抗病毒采用的上都有望被打破。“生物法律界长期以来在联合开发强而有力的RNA化学键化学疗法，但以正确地和高效的方式将它们传送给细胞质仍是具备单打独斗性的。”张锋问到，SEND有望摆脱这些单打独斗。

来自加州理工学院的华裔化学家张锋教授随同的研究课题制作组，成功联合开发了一种全最初RNA投递SDK——SEND。SEND 以化学物质内天然实际上的 RNA 海上运输细胞质内 PEG 10 为基础，通过对 PEG 10 细胞质内顺利已完成大修就可以将相同的 RNA 运送到相同的细胞质或器官。由于是天然实际上于化学物质中会的细胞质内质，该SDK相较于其他 RNA 投递方法可以必需避免舰载机的自体奇袭。

该研究课题以“Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery”为题，发表在最最初一期的 Science 杂志上。

（比如说：Science）

对于这一研究课题结果，CRISPR等位基因编辑技术开发的倡导者、Broad研究课题所两大研究课题小团体、McGovern研究课题所研究课题员张锋问到，“生物法律界长期以来在联合开发强而有力的化学键化学疗法，但是如何将它们正确地必需的传送给生物膜质，仍旧具备单打独斗性。而 SEND 有望摆脱这些潜在的单打独斗。”

迄今纳斯达克的小化学键小儿物，绝大部分的核酸都是细胞质内质，这一方针在过去数十年来也随之而来了大量好小儿和最初小儿，据估计，接近 99%的口服小儿物小化学键的是病因细胞质内。

但最初小儿生产医护人员严厉批评却极为满足。首先，不少细胞质内质无“可成小儿性”，这理论上并不需要对其联合开发具备抑制性的小化学键；其次，细胞质内只分之一了遗传物质个人信息的极少部分。生命的遗传物质中会，只有 1.5%的核苷酸序列了细胞质内质，和疟疾相关的细胞质内即使如此只分之一其中会的 10-15%。毫无疑问，如果小化学键小儿物的内源性能领先于细胞质内质，将给最初小儿生产随之而来最初的转变。

RNA 就是这样一种潜在的内源性。在正常细胞质中会，RNA 具有关键的生理新功能——mRNA 空投了等位基因的遗传个人信息，指导细胞质内质的合成；非序列 RNA 则调控等位基因的强调。

小化学键RNA也具有多种效用：由于处于细胞质内质的上游，小化学键 RNA 有望反之亦然对细胞质内质的翻译效率顺利已完成回落或持续上升，解决细胞质内“不应成小儿”的难题；RNA 在生命遗传物质中会极为丰富，归因于非序列 RNA 的核苷酸即使如此分之一到了遗传物质的 70%，数量级比序列细胞质内质的核苷酸高出一个倍数。

然而在既往的几十年有数，由于 RNA 化学键容易降解，在体内核素很短，长期以来被指出只能带入“外科手术小儿物”。

直到近年来，随着技术开发进步以及准确度化学的改进，核素较窄的 RNA 化学键反而带入了病理最初宠，逐渐吸引了业界的特别注意，进到爆发上涨阶段。

作为一种最初型化学疗法，RNA 小儿物的生产周期短、生产工艺单纯、成本低、效果强、产能扩张迅速、必需性更好，这是其天然的占优势。例如，SARS期有数，最初冠狂犬病 RNA 抗病毒的生产在想得到狂犬病等位基因核苷酸后数天至少就已完成了，其疗效也想得到了真实世界数据的检验。

迄今，RNA 化学疗法的系统设计现状十分大片，还包括抗病毒、肿瘤自体外科手术、单抗小儿物替代、细胞质内小儿物替代、辅助生殖等等。理论上，一切细胞质内质层面的疟疾都可以通过 RNA 化学疗法外科手术。

RNA小儿物的最大障碍：投递

虽然 RNA 小儿物的系统设计现状非常大片，但是迄今 RNA 小儿物的生产也导致着一个不小的单打独斗，那就是 RNA 投递的情况。

核糖小儿物想要进到体内，主要有以下3个窘境：核糖的化学键量和负电荷使其不能意志通过原生质；RNA 容易被血浆和许多组织中会 RNase 酶降解，被骨髓和肾脏快速清除和被自体系统对识别系统；进到细胞质后 “卡” 在内吞小体中会只能发挥新功能。

以上几点让 RNA 小儿物其发展导致的技术开发障碍——小儿物投递，长期以来并未想得到解决。迄今，解决投递情况主要有两个方法：一个是大修核糖化学键，让其牢固并躲避自体系统对的识别系统；另另有一个就是借助小儿物传输系统对，比如说上皮细胞基体颗粒（LNP）和多种类型狂犬病。

绘出 | mRNA 小儿物的上皮细胞基体颗粒投递途径（比如说：Nature）

基体小化学键投递 RNA 的原理迄今还不完全明确，但是往往指出，基体小化学键通过非阳离子亲和力和细胞质膜结合并通过内吞抑制作用被摄入量，进到细胞质后 RNA 逃走内吞小泡，被释放到细胞质质中会强调生物膜质内。基体小化学键还可以通过显然的胞吐抑制作用被排出细胞质另有，这也是通过基体小化学键顺利已完成 RNA 给小儿需要特别注意的点。

迄今 RNA 还是主要只能靠基体制剂投递，而由于基体小化学键的约束，所以迄今RNA化学疗法仅适于骨髓、脾脏小化学键外科手术，其他许多组织难以小化学键。同时，mRNA 小儿物过膜性低也所致出现悬殊的变异，如果小儿物过膜性是 1%，那么 1% 的变异会所致两倍必需小儿物ppm差异，但如果过膜性是 50%，那么 1% 的变异则毫无疑问。

直到现在业界的方针是，首先选择抗病毒这样必需可视较小的项目，但如果扩大到更有用内源性，业界需要找寻可监测小儿物应答的生物标记。

打破RNA外科手术困境

PEG 10 细胞质内天然实际上于化学物质内，源自一种多种相同狂犬病的遗传元件——“脱氧核糖核糖核酸”。PEG 10 细胞质内在数百万年前被整合进生命祖先的遗传物质中会，随着时有数的演进，PEG 10 已与生命遗传物质融为一体，在化学物质内发挥关键的新功能。

此前，研究课题医护人员发现，另一种脱氧核糖核糖核酸派生细胞质内 ARC 可以呈现出狂犬病样结构，并直接参与细胞质有数 RNA 的转移。这一研究课题最近，脱氧核糖核糖核酸相关细胞质内无论如何可以作为 RNA 投递SDK用于 RNA 化学疗法，但是此前化学家已经成功借助 ARC 细胞质内在动物细胞质中会运送 RNA。

为了全面探究脱氧核糖核糖核酸细胞质内的新功能，张锋教授随同研究课题制作组对生命遗传物质中会的脱氧核糖核糖核酸细胞质内顺利已完成了系统对的查看，寻找潜在可以海上运输 RNA 的细胞质内质。

初步分析显示，生命遗传物质中会有 48 个等位基因可能序列了脱氧核糖核糖核酸细胞质内。其中会，有 19 中会细胞质内质同时实际上于果蝇和生命中会。

在体另有研究课题中会，研究课题医护人员发现，脱氧核糖核糖核酸细胞质内 PEG 10 是一种高效的 RNA 多种类型细胞质内。相比于其他脱氧核糖核糖核酸细胞质内，PEG 10 在动物细胞质内致命性更强，且本身就直接参与 RNA 海上运输。

随后研究课题医护人员在 PEG 10 细胞质内的 mRNA 中会找寻了识别系统和盒装 RNA 的化学键核苷酸。通过对 FEG 10 细胞质内 mRNA 化学键盒装核苷酸，以及 PEG 10 细胞质内顺利已完成修饰，研究课题医护人员试绘出让 PEG 10 细胞质内E-相同的 RNA，并小化学键相同的细胞质。

最终，研究课题医护人员联合开发了两种相同细胞质内修饰的 PEG 10 细胞质内，并在细胞质试验性会做到生物膜质 RNA 投递。

绘出 | mRNA 小儿物通过 SEND 扩展到患病细胞质中会，做到疟疾外科手术（比如说：McGovern Institute）

严厉批评，张锋教授问到，“我们的研究课题表明，通过对 PEG 10 细胞质内的 RNA 盒装接口和识别系统接口顺利已完成大修，理论上就可以针对相同的疟疾外科手术提供一个模组化的SDK。”由于 SEND SDK所用的 RNA 多种类型均比如说于体内天然细胞质内自，这理论上这一系统对不会即会舰载机自体反应，副抑制作用大大降低。未来，SEND 技术开发或将替代基体小化学键和狂犬病多种类型，带入最适于等位基因编辑化学疗法的多种类型。

下一步，该制作组就会在动物体内测试 SEND，并全面设计和联合开发更多的脱氧核糖核糖核酸细胞质内，以便将更多的 RNA 投递至各个许多组织和细胞质。

原始来历：

Segel M, Lash B, Song J, Ladha A, Liu CC, Jin X, Mekhedov SL, Macrae RK, Koonin EV, Zhang F. Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery.Science. 2021 Aug 20;373(6557):882-889