协同促逆转录病原疗法（combination antiretroviral therapy， cART）能高效抑制HIV-1在病症外周血中都的病原载量进而相当大素质上延缓艾滋病病症的年限，但HIV-1潜藏坎（latent reservoir）的不存在使得病原在强而有力的制剂治疗舆论压力下仍没能持续病毒感染（persistence），所以如何彻底清理HIV-1潜藏坎已成当前康复艾滋病的首要障碍。近几年来数据分析人员致力于HIV-1系统特质康复（functional cure）的方法，旨在通过不同途径逐步变小并终究清理体外病原潜藏坎，从而使得病症在中都止cART后，病原载量能想得到经常性控制而不发生回弹。这其中都最具潜力的方法之一亦称“shock and kill”，即通过开发计划和系统设计高效极低毒的潜藏逆转生物体（latency reversing agents， LRAs）应答潜藏坎细胞核中都的HIV-1前病原（provirus），使得反之亦然状态的潜藏坎细胞核能够再次大量拷贝病原，借助致细胞核病症效应（cytopathic effects， CPEs）及病原体应答终究没能伤并清理。
然而，数据分析辨认出被给予惋惜的LRAs虽然能在体外和体外发挥关键作用应答潜藏的HIV-1，但潜藏坎细胞核并终于想得到减缓。换言之，单纯倚靠LRAs以变小潜藏坎的策略不存在理论和/或系统设计上的不足以。之后的数据分析辨认出，HIV-1潜藏病毒感染的细胞核不存在一套特有的机制以抵促远距离，从而稳固了病原潜藏坎的不存在。因此，谋求HIV-1如何管控细胞核通路以增加其生存特质（viability），以及如何超越此种管控，对于实质特质优转化“shock and kill”系统特质康复策略至关决定特质。
近日，Science Advances系统设计软件发表了美国俄亥俄加州大学Wexner医学中都心Jian Zhu客座教授团队的实践中Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一创作者 Dawei Zhou）。数据分析辨认出，细胞核生存及细胞核周期管控激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1稳固潜藏病毒感染细胞核以免所致远距离持久决定特质管控关键作用。
作为细胞核有丝分裂决定特质的“哨点”底物（checkpoint），PLK1在非分裂细胞核中都的系统，尤其是加入管控细胞核生存与促凋亡方面同样引人关注。Jian Zhu团队辨认出，HIV-1通过初始病毒感染（de novo infection）和潜藏应答（reactivation from latency）两种病原拷贝方式除此以外能不同寻常增加PLK1在HIV-1天然靶细胞核——原代CD4+ T细胞核中都PLK1的酶解读量，同时辨认出HIV-1 Nef酶加入了PLK1的酶上调。数据分析人员实质特质阐释了Nef可通过挟持胞内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）信号通路上调PLK1的酶水平。紧接著数据分析验证，HIV-1介导的PLK1酶水平增加在在推动了酶的SUMO转化（SUMOylation），同时抑制了泛素转化（ubiquitination）以及酶酶复合体（proteasome）加入的代谢。SUMO转化PLK1发生入核并在核内聚集，稳固并增加酶水平的同时也增强了细胞核生存信号（cell survival signaling）。
在此基础上，数据分析人员辨认出通过制剂抑制作用PLK1以及敲极低PLK1解读除此以外能发挥关键作用推动HIV-1作用于的细胞核死亡，而在纠正HIV-1拷贝的细胞核里，PLK1的抑制作用与敲极低除此以外未能造成轻微细胞核死亡。此结果表明PLK1的不存在促使了HIV-1拷贝所其就会的CPEs，而超越此种促使，病原没能发挥关键作用地作用于细胞核远距离。实质特质的数据分析表明，借助LRAs以应答潜藏的HIV-1，PLK1的制剂抑制作用能够轻微减缓HIV-1阳特质病症外周血反之亦然CD4+ T细胞核（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1潜藏坎的主要据点）中都病原潜藏坎的容量（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1加入增加潜藏细胞核生存特质，抵促细胞核死亡，稳固潜藏坎方面持久决定特质的管控关键作用，而抑制作用PLK1则可发挥关键作用专用HIV-1潜藏坎细胞核的清理，这对今后实质特质描绘出HIV-1系统特质康复数据分析持久了积极的指导关键作用。
众所周知，虽然HIV-1不是一种典型的致肺癌病原（oncovirus），但艾滋病病症由于病原体缺陷，易其就会产生众多艾滋病并不一定特质肺白血病（AIDS-defining cancers， ADCs）比如的卡波西肉瘤（Kaposi sarcoma， KS）、原发特质中都枢神经淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非早先淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及以外肺肺癌（lung cancer）、肝肺癌（liver cancer）、口腔肺癌（oral cancer）、肺癌（ cancer）等在内的非艾滋病并不一定肺白血病（non-ADCs， NADCs）。数据分析辨认出绝大部分上述肺白血病伴随有PLK1的异常上调，而PLK1现今已作为决定特质的肺白血病治疗小底物来进行药物研发和临床干预。因此，本数据分析的另一个耀眼在于阐释了对于艾滋病病症，协同PLK1药物与cART进行治疗的潜在可行特质与决定特质含义。完美情况下PLK1药物一方面能够超越HIV-1潜藏细胞核抵促远距离的固有机制，专用潜藏坎细胞核的清理，另一方面也就会遏制肺白血病的愈演愈烈与延烧，持久一箭双雕之功效。因此，今后的数据分析应着眼于体外实验及临床试验中（clinical trials），审核PLK1药物与cART协同使用的发挥关键作用特质。
美国俄亥俄加州大学Wexner医学中都心病理系Jian Zhu客座教授为本文通讯设备创作者。麻省理工学院数据分析员Dawei Zhou为本文第一创作者。马萨诸塞大学纽约市分校Wei Zhang，哈佛医学院丹娜—法伯肺白血病数据分析所Jun Qi以及诺华（剑桥）生物医学数据分析院Jay Bradner加入合作。
零碎出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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